中国小康网 独家专稿

　　文｜《小康》·中国小康网记者 刘彦华

　　如今，全球细胞药的热点都在iPSC技术上，与世界优秀企业同台竞技，呈诺医学充满自信。

程诺医学和干细胞 (1)摄影宁颖jpg/></p><p >摄影/宁颖</p><p>　　价值百万，打一针就能消除癌细胞？细胞药物的出现，在打破传统疾病治疗方式、缔造传奇的治愈神话的同时，也在一而再再而三地告诉人们一个残酷现实——癌症不一定要命，但一定要钱。</p><p>　　经过10余年发展，我国细胞治疗领域已经进入规范化发展阶段，但“贵不可及”依然是整个行业必须解决的一大难题。</p><p>　　可喜的是，北京呈诺医学科技有限公司（下文简称呈诺医学）作为国内甚至国际前沿的创新型下游干细胞治疗药物研发和生产企业，已于2022年成功取得国内首个iPSC来源的细胞治疗药物ALF201的临床默示许可，目前正在北京天坛医院开展I期临床。</p><p>　　“我们公司致力于通过再生医学技术，治愈疾病、挽救生命、延长寿命，做百姓用得起的细胞药。”在接受《小康》杂志、中国小康网记者采访时，呈诺医学执行合伙人、质量总监张会远博士透露，基于过往较成熟的发育生物学以及人体细胞的研究认识，不同于化学药，细胞药物的功能机制、发育路径、代谢路径等都比较明确，脱靶率低，副作用更少，临床要求也相应有所调整，一般采取一二期连用。“顺利的话，不久的将来，呈诺医学的细胞药就可以正式上市。”</p><p style=呈诺医学执行合伙人、质量总监张会远jpg/></p><p >呈诺医学执行合伙人、质量总监张会远博士</p><p><strong>　　科学预判，超前布局</strong></p><p>　　呈诺医学成立于2017年，从时间上看，还非常年轻，能有如此成绩，不得不提它的创始人、首席科学家顾雨春教授。</p><p>　　顾雨春20年前就职于英国剑桥大学解剖生理系皇家科学院，在Prof Roger Hardie的实验室任研究员。其间，他曾与英国知名药企GSK的临床研究中心进行项目合作，从而对药企运作有了一定了解。</p><p>　　2006年，顾雨春从研究员一跃成为英国伯明翰大学医学院助教授/教授（终身职位），本以为自己会一直在大学任教并从事科研工作，然而一个突发事件改变了他的人生轨迹——2007年，顾雨春母亲被确诊为黑色素瘤。</p><p>　　黑色素瘤是来源于黑色素细胞的一种高度恶性肿瘤，是恶性肿瘤中恶性程度最高的瘤种之一，曾被称为“癌中之王”。为了更好地治疗母亲的疾病，顾雨春查阅了大量文献，也就是在那个时候他开始关注细胞治疗和iPSC诱导多能干细胞技术。</p><p>　　2011年，在中国科学院院士、北京大学未来技术学院程和平教授的力邀下，顾雨春毅然辞去伯明翰大学的教职，在北京大学分子医学研究所建立了自己的分子药理实验室，开展分子医学研究。</p><p>　　正是这次回国，让他深刻感受到了我国细胞医学领域在商业化方面的欠缺和患者对于平价细胞药的渴望。于是，他一边带学生、做研究，一边着手创业计划。</p><p>　　“那个时候，整个行业还处于比较初期的阶段，无论是国外还是国内，大家都在做基础研究。至于这个细胞药物最终能不能成药，其实都不太确定。”但是，科研实验能不能成功，有时候就差一点点。而这一点点就取决于一个科学家的眼光、对技术发展趋势的预判和对实验手段的创新。在顾雨春的带领和坚持下，其科研团队深耕干细胞关键技术研究，取得了多项原创性研究成果。</p><p>　　随着时间的推移，一批批博士生从顾雨春的实验室毕业，而呈诺医学最初的研发团队也在这些学生中萌芽。于是，2017年，顾雨春带领自己的团队，联合中英两国科学家正式创办了呈诺医学。</p><p>　　“我们公司的核心科研团队主要由来自中、英两国顶级大学和研究机构的权威科学家组成，研发团队中仅博士就有将近40人。并且还在北京、西安、英国剑桥、英国伯明翰等地设立了研发实验室。在研发方面的投入占到了整个公司投入的60%~70%。”据张会远介绍，呈诺医学的研发团队虽然多为85后、90后的年轻人，但从攻读博士到进入公司团队，都已历练成行业里的老兵。</p><p>　　在科研上的厚积薄发，造就了呈诺医学强大的核心竞争力。据悉，如今，在干细胞领域，呈诺医学已经掌握了目前世界上先进的iPSC诱导多能干细胞重编程技术和功能细胞分化制备方法，并经过严格的验证和无数次的重复实验，最终形成了包括iPS重编程、诱导和分化在内的多种干细胞、免疫细胞规模化生产流程。</p><p><strong>　　厚植技术研发，打造过硬产品</strong></p><p>　　目前，在众多细胞疗法中，进展最快、发展最为成熟的是CAR-T技术。2017年，FDA批准了CAR-T上市，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。CAR-T在血液肿瘤领域的成功，引发了众多学者的兴趣。</p><p>　　顾雨春及其团队亦是如此。</p><p>　　CAR-T治疗又称嵌合抗原受体T细胞治疗，是通过患者免疫细胞在体外经过基因修饰，增加靶向肿瘤抗原的结构，再回输体内，实现对肿瘤的识别和杀伤。</p><p>　　但是，CAR-T也有着明显的短板，一是它主要在抗血液恶性肿瘤中表现优异，对恶性实体瘤仍然效果欠佳。二是它必须从患者身上抽血，再从血液中提取患者的T细胞，相当于为每个患者“量身定制”，而这就意味着它的研发、制作成本会非常高，并且无法批量生产。</p><p>　　呈诺医学所有的药物均以病人为出发点进行开发，为了克服CAR-T技术的短板问题，开始寻找新的突破方向，即采用免疫细胞中的NK细胞替代T细胞，也就是CAR-NK技术。</p><p>　　张会远解释称，与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有几大优势：一是与CAR-T制备需要使用自体T细胞不同，CAR-NK细胞制造不依赖自体NK细胞，它可以使用健康供者外周血或脐带血来源的原代NK，通过规模生产制造“现成”即用型CAR-NK细胞，并随时输注给患者。二是CAR-T细胞活化可能引发炎症细胞因子的大量释放，从而导致CRS和神经毒性，而CAR-NK细胞不会增加此类炎性细胞因子，在已有的试验上，也未出现CRS和神经毒性。此外，NK细胞除了CAR通路外，还具有多种靶向和消除癌细胞的机制，可通过CD16介导的细胞毒性作用杀死癌细胞，通过激活KIR通道来参与杀死肿瘤细胞。也就是说，它在实体瘤治疗中具有明显优势。</p><p>　　不过，CAR-NK同样不是一种完美的技术，张会远直言，“它的问题也在于细胞来源。CAR-NK体外扩增有限，它虽然打破了必须从患者自身提取的限制，但它的来源主要是健康的献血者，一个健康的献血者一次最多可以捐血400毫升，最终可以制备大约7~8人份。从成本上考虑，虽然单价比CAR-T降低了很多，但估算下来一针也需要几十万元。并且，它的体内疗效持续时间相比CAR-T要短。也就是说单针价格下降了，但用的数量可能要增加，成本依然高昂。”</p><p>　　如何进一步提高CAR-NK的制备规模以降低应用成本，呈诺医学的选择是iPSC。</p><p>　　“iPSC，也就是诱导多能干细胞，它的发展从根本上改变了我们对发育细胞命运决定的看法，并导致了再生医学的一系列技术创新。”张会远表示，基于iPSC诱导多能干细胞平台，通过少量经过基因改造已携带CAR基因的iPSC细胞，继而模拟NK先天发育路径在体外实现规模化的NK分化和扩增，即可收获大量的iPSC来源CAR-NK细胞产品，真正实现制药的本源——无批次间差异的工业化、规模化生产，批量运至医院，解冻即用的注射液。</p><p>　　目前来看，iPSC来源CAR-NK细胞药物的可及性相对较高。张会远解释称，其原因主要有四：一是规模化量产，极大降低了细胞药物的成本，药价患者可及；二是批量预制备，提前运至医院，无需制备等待期，保障患者及时用药；三是使用剂量明确，按作用剂量给药，不受个性化产品制备数量影响；四是实体肿瘤的克星，基于iPSC可实现更多的功能改造，让NK细胞形成穿孔术深入肿瘤细胞内部进行杀伤，能够治疗更大范围的肿瘤患者。</p><p>　　iPSC来源CAR-NK细胞药物的开发潜力只是iPSC技术应用价值的一种代表性体现，但远不局限于此。基于数年的技术积累，呈诺医学进行了三大应用领域的布局：一是在干细胞治疗领域，呈诺医学利用干细胞自身功能，通过补充细胞修复身体机能，并通过iPSC技术平台实现低成本、规模化生产；二是肿瘤免疫治疗领域，呈诺医学利用经基因修饰的iPSC来源的免疫细胞，提升靶向性，突破肿瘤微环境，击穿肿瘤治疗；三是体内重编程和基因治疗领域，呈诺医学通过体内重编程技术实现细胞逆生长，并将细胞作为递送调控因子和基因药物的安全载体。</p><p>　<strong>　大胆探路，走向临床</strong></p><p>　　对呈诺医学而言，2022年4月26日是个值得纪念的日子。这一天，呈诺医学开发的治疗急性缺血性脑卒中的iPSC来源细胞药物产品ALF201注射液(受理号：CXSL2200090)获得中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)的临床试验默示许可。这也是国内首个获批临床试验的iPSC来源细胞药物。</p><p>　　2017年，全球细胞治疗领域正处在一个“寻宝”的阶段，即便是Fate Therapeutics 的FT819也还处于临床前研发阶段。国内细胞新药的研发也相对低迷，专注于iPSC领域的企业寥寥。在这样的背景下，呈诺医学第一款iPSC衍生细胞产品ALF201，即异体内皮祖细胞（EPC）注射液治疗急性脑卒中的项目落在了张会远肩上。</p><p>　　据参与该项目的石慧博士在接受采访时回忆，“我们在拿到这个项目的时候，几乎没有能借鉴的信息和指导意见，也没有业界的大会可以去学习。我记得在我们开展非临床研究那会儿，用的都是最原始方式：从国家药品监督局的官网上查找GLP中心的电话，然后用座机以BD的身份去联系。但因为细胞治疗药物的前景还不明朗，很多时候我们收到的回复都是‘不做’。”</p><p>　　然而，这些问题还仅仅是非临床的部分，接下来申报临床更是充满挑战和艰辛。</p><p>　　“ALF201注射液获取临床试验默示许可，在整个细胞药物研发领域都是一个里程碑式的事件。”张会远介绍称，从行业整体上来看，CAR-T疗法因为持续受到关注，CAR-NK项目临床申请有可借鉴的对象。而2020年呈诺医学申报临床的时候，iPSC项目在药学质量研究的内容、分析方法和质量标准等方面根本没有任何行业规范。</p><p>　　“我们最早提出临床申请的时候，当时的监管机构因为对这项技术了解不充分，又无先例可循，态度比较保守。”怎么办？只能是自己一步一步摸索。张会远带领团队，从确定研究内容、开发分析方法，到制定质量标准，检索了大量的文献，并投入大量的精力做了大量的验证，最终制定出了一套呈诺医学自己的标准。</p><p>　　“这一点其实是最难的，因为在这个过程中，我们要与监管部门进行大量的沟通，不断探讨应该如何评估这项产品的安全性和有效性。”毫无疑问,第一个吃螃蟹的人,必然需要更多的付出。从首次提出临床申请到项目获批，张会远粗算，呈诺医学用了近两年时间。</p><p>　　如今，全球细胞药的热点都在iPSC技术上，与世界优秀企业同台竞技，呈诺医学充满自信。基于iPS技术平台，呈诺医学布局了包含治疗缺血性脑卒中、远端肢体缺血的内皮祖细胞、治疗1型糖尿病的胰岛细胞、治疗眼底黄斑病变的视网膜色素上皮细胞、治疗实体肿瘤的基因修饰免疫细胞、治疗神经系统疾病的神经干细胞、治疗心脏疾病的心肌细胞、治疗血液系统疾病的造血干细胞等多个研发产品线。</p><p>　　此外，据悉，呈诺医学在远端肢体缺血、1型糖尿病、眼底黄斑、肿瘤等领域研发的多款创新药，也将相继进入临床申报阶段。</p><p>　　（《小康》·中国小康网 独家专稿）</p><p>　　本文刊登于《小康》2023年7月下旬刊</p> <p style=

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