免疫与肿瘤细胞“拔河”控制抗癌活性

St.Jude儿童研究医院的科学家们发现，免疫细胞和肿瘤细胞争夺谷氨酰胺，谷氨酰胺是当地环境中的一种主要营养物质，对抗癌活性具有重要意义。如果癌细胞独占谷氨酰胺，它们可以阻止免疫细胞消灭癌细胞。研究结果表明，直接向肿瘤提供谷氨酰胺有助于启动免疫系统的抗癌活性。研究人员还发现了一种分子途径，可以作为潜在的药物靶点来达到同样的效果。研究结果发表在《Nature》杂志上。

“这是一场肿瘤细胞和免疫细胞之间的营养拉锯战，”圣犹达免疫学系的通讯作者池洪波博士说。“如果肿瘤细胞使用了所有可用的谷氨酰胺，那么一种被称为树突状细胞的特殊免疫细胞类型就会缺乏谷氨酰胺，导致抗肿瘤免疫功能受损。但如果我们能向肿瘤微环境补充足够的谷氨酰胺，就会抑制肿瘤生长，因为树突状细胞会利用谷氨酰胺，激活适应性免疫反应。”树突状细胞开启了一种叫做T细胞的抗癌免疫细胞。

图片信息：（从左至右）通讯作者池洪波博士和第一作者郭传生博士，均来自圣犹达免疫学系。

该小组表明，在肿瘤微环境中补充谷氨酰胺严重降低了肿瘤的生长，因为树突状细胞能够更好地激活抗癌T细胞。肿瘤微环境是由癌细胞周围的化学物质和细胞组成的。臭名昭著的是，癌细胞会分泌许多信号来“关闭”这一区域的免疫反应，尤其是威胁到它们毁灭的T细胞。圣犹达大学的研究小组首次发现，在当地环境中，一种营养物质是癌细胞和树突状细胞之间的主要信号。

改善抗癌疗法

“我们非常兴奋地建立谷氨酰胺、治疗效果和树突状细胞之间的联系，”圣犹达免疫学系的第一作者郭传胜博士说。“这对免疫检查点阻断和过继细胞转移治疗的疗效至关重要。”

免疫检查点阻断疗法抑制癌细胞发送给免疫细胞的“关闭”信号，从而抑制肿瘤微环境中的免疫反应。这些疗法非常有效，但只对少数患者有效。研究人员发现，将谷氨酰胺与检查点疗法结合使用可以增强小鼠的抗癌活性。

Chi说：“这篇论文提供了一个概念的证明，即营养物质可以与检查点抑制剂协同作用，作为联合治疗的新策略。”

帮助或阻碍杀死癌症的机制

虽然许多癌症研究都集中在T细胞上，因为它们具有直接的抗癌活性，但这项研究是第一个研究肿瘤微环境如何影响激活T细胞的树突状细胞的研究之一。研究人员发现，没有谷氨酰胺，树突状细胞无法激活直接杀死癌细胞的T细胞。

Chi解释说：“尽管T细胞是抗癌免疫的基石，但它们不能自己完成这项工作。”“我们可以把树突细胞想象成司机，把T细胞想象成汽车。如果你没有司机，车就不会动。此外，谷氨酰胺等营养物质就像驾照一样。”

同样，当研究人员去除树突状细胞中对谷氨酰胺有反应或吸收谷氨酰胺的蛋白质时，免疫细胞无法激活杀死癌症的细胞。这两种名为FLCN和SLC38A2的蛋白质在感知和获取营养物质方面很重要，但此前并没有发现它们与免疫细胞对肿瘤的反应有关。它们可以作为有效的药物靶点来改善癌症治疗。

“我们对这些发现感到非常兴奋，”Chi说。“除了加强治疗干预外，我们还通过展示营养物质如何介导细胞间通信提供了概念上的进步，这是免疫代谢领域一个未被充分研究的概念。”

作者和资助

该研究的其他作者是youzhiyuan, Hao Shi, Gustavo Palacios, Cliff Guy, Sujing Yuan, Nicole Chapman, Seon Ah Lim, Xiang Sun, Jordy Saravia, Sherri Rankin, Yogesh Dhungana，以及前St. Jude的Sun Yu和xingong Du。

该研究得到了美国国立卫生研究院（AI105887, AI131703, ai1400761, AI150241, AI150514和CA253188）和ALSAC（St. Jude的筹款和宣传组织）的资助。

圣犹达儿童研究医院

圣犹达儿童研究医院在世界理解、治疗和治愈儿童癌症、镰状细胞病和其他危及生命的疾病方面处于领先地位。它是唯一一个国家癌症研究所指定的专门为儿童服务的综合癌症中心。 在 St.Jude 自医院60多年前开业以来，帮助将总体儿童癌症存活率从20%提高到80%。 St。Jude分享了它所取得的突破 ，帮助世界各地当地医院和癌症中心的医生和研究人员提高治疗质量，并为更多的儿童提供护理。 欲了解更多信息，请访问 stjude.org。

期刊：Nature

DOI：10.1038/s41586-023-06299-8

文章发表日期：5-Jul-2023